Mit der Herrschaft der Nationalsozialisten seit 1933 werden in Deutschland die privaten Schulen immer stärker in ihrer freiheitlichen Gestaltung eingeschränkt und bedrängt. Sie bekommen viel Ärger, da sie sich der häufigen nationalsozialistischen Erziehungsordnung entgegen stellen. Oberstufenschüler werden eingeschüchtert und genötigt der Hitlerjugend beizutreten.
Diese Schikanen gipfeln für das Theresienheim 1939 in seiner Schließung und Beschlagnahmung samt Inventar. Das Theresienheim wird in ein Hilfskrankenhaus für Kinder umgewandelt.
Die Johannesschwestern bewohnen weiterhin einen Seitenflügel des Gebäudes. Sie betreuen die kranken Kinder. Auch viele Johannesmissionare bleiben zur Unterstützung.
Im Laufe des zweiten Weltkrieges wird das Theresienheim immer stärker als Isolierstation für schwer Kranke und als Krankenhaus genutzt. In der Bombennacht des 08. September 1944 erleiden alle Gebäude schwere Schäden. Weitere Schäden folgen in den schlimmen Bombennächten des Frühjahrs 1945 bis schließlich die Amerikaner beim Einmarsch im April 1945 das Gebäude übernehmen.